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临床试验的药物研究,核心要素,术语说明 CRA基础学习 临床试验数据分析基础 新药申报流程基础 药品归类,首要部分术语说明,次部分CRA基础学习,2.1 新药开发流程 2.2 GCP核心准则 2.3 临床试验完整周期中CRA职责范围 2.4 临床试验必须归档资料 2.5 成为杰出CRA的途径,项目,发掘,深度调研,探索性研究,构思,药品,I期,II期,III期,2.1 新药开发流程,期临床试验,目标： 考察人体对药品的承受能力，监测药品在健康受试者体内的药物代谢特征，为后续II期临床提供安全且高效的给药剂量方案,人体耐受性评估(BA/BE)：观察受试者对不同剂量药品的反应情况，明确药品
最大承受量等同于最安全界限，参与人数需达二十位到三十位之间，药效动力学测试（PK/PD）：依据动物药效动力学，探究人体内药物代谢过程，测量药物动力学指标与生物利用程度，旨在为用药计划提供参考依据。试验参与人数至少达到18至24位患者,属于II期临床实验,主要目标在于初步检测该药品对于特定病症病患的疗效及风险,此外也为后续III期实验的设计和用药剂量选择提供参考,该阶段的研究计划可根据实际需求灵活变动,可能包含随机化、双盲、对照组等多种研究模式。试验参与人数通常至少达到一百人，第二阶段研究是第一阶段研究的后续，依据第一阶段的研究数据，继续监测低于最大耐受剂量的药物剂量区间，寻找出兼具理想治疗效果且伴随轻微或可容忍副作用的适宜剂量区间
3、围，进而确定最佳剂量，以及评价药物效果。第二阶段临床实验需遵循四项基本要求，包括广泛性、可复制性、随机分配及科学性，第三阶段临床实验旨在深入探究药品针对特定病症患者的治疗效果与安全状况，分析其利弊权衡，作为前期的延续，于更广人群检验新药的效能与安全性，从而为药品注册审批提供充足支撑材料。试验通常需要采用随机双盲对照设计,并且要有充足的受试者数量。受试者总数一般不应低于三百名,对于四期临床试验,其主要目标在于评估药物在常规应用环境下的治疗效果和潜在的不良反应,同时也要探索可能存在的其他治疗用途,需要分析药物在普通人群或特殊群体中的利弊平衡,并且根据结果调整给药方案,受试者数量一般不应少于两千名,实验内容
涵盖扩展性试验、特定人群试验以及追加性试验，必须遵循赫尔辛基宣言的伦理规范，同时要符合药物临床试验质量管理规范和现行法规要求，试验过程需依照机构审查委员会或独立伦理委员会批准的方案执行试验研究需具备严谨的科学依据，相关内容必须在研究计划内进行清晰且周密的阐述。同时要构建并执行一套程序体系，用以保障试验所有环节的品质标准，这套体系也称作标准作业流程。所有临床实验数据必须以能保障其得到精确描述、分析及审核的形式进行登记、管理和储存,研究计划,在实验启动之际,需评估可能遭遇的祸患与麻烦,并权衡不同实验参与者的风险与整个社会期望得到的裨益。唯有当实验的预期结果符合条件时,该临床实验方可实施
当好处超过坏处时才能开始并且维持下去。参与者的利益、安全与健康必须是首要的考量，并且要压倒科学和社会的利益。每位参与者参加试验前，必须得到他们的明确同意。需要保护能够识别参与者的保密记录，并且要遵守当前管理法规里关于隐私和保密的规定。所有执行测试的人员都必须具备相应资质,测试人员,测试药品,测试药品都须按照现行药品生产质量管理规范（GMP）进行制造、监管和储存。试验药物必须具备充分临床与非临床数据作为临床试验依据,2.3 CRA职责范畴,需向申办方及相关机构汇报,临床试验过程应绘制流程图,临床试验结束后同样需要流程图,2.4 临床试验须归档资料,准备阶段需收集相关文件,执行阶段应持续记录,完成阶段要整理所有材料,务必保证研究者资料完整
拿到最新的研究者手册，还有相关的文件和物资。保证研究人员以及所有参与试验的人员都完全明白试验内容。保证研究人员没有把工作交给没有授权的人。保证研究人员只挑选符合条件的受试者。保证原始数据和所有试验资料准确无误，并且妥善保管。保证研究人员和所有参与试验的人员都依照试验计划和其他协议来履行职责。务必向研究者送达全部精准无误、内容齐全、时效性强、表述明确且标注日期的各类文书，包括报告、告知、申请和登记材料。务必保证所有不良事件均依照 GCP、试验方案、IRB/IEC、申办方及现行法规的规范，在指定时限内完成恰当的汇报。对于参与试验的人员，务必确保，2.5 CRA 工作要点，作为申办方与研究者之间沟通的核心纽带。 核实研究者有胜任参加试验的资格
关于资源方面,需要确认人员设备可以安全准确地开展实验工作,同时也要确认研究者严格遵守了已批准的试验方案及其修订内容,还要核实受试者在参与实验前都签署了知情同意书,对于参与实验的人员情况,需要核实清楚,对于实验所用的药物,也要核实清楚,确保存储期限和条件是合理的,能够保证实验期间持续供应,同时也要确保存储期限和条件是合理的,能够保证整个实验期间持续供应。研究药品仅分配给参与研究的对象，按照试验方案规定的剂量服用。指导对象合理使用、处置、保存并归还研究药品。对基地试验药品的接收、使用、归还进行严密管理和详细记录。基地对于未使用试验药物的处置,需依照现行管理法规以及申办者的要求执行,CRF表的监查员特别应该核查以下内容,试验方案所要求的数据必须准确无误地记录在CRF上,而且这些数据要与原始数据完全相符。
任何试者对药物剂量或治疗方式的调整都必须记录在案。依照试验方案，不良情况、合用药物及并发状况需在 CRF 上详细记载。试者若有未能完成的访视、未实施的检测或未开展的检查，均应明确且真实地记录于 CRF 上。对于已参与试验的受试者若中途退出或失联，必须在 CRF 上记录并说明原因。 CRF 上的任何错误、遗漏及字迹不清，都要告知研者。检查员须确认研究者对病例报告表进行的必要修改、补充或移除，需附上签名首字母缩写及时间标注和说明,第三部分：临床试验统计基础,统计检验的核心理念是小概率事件准则，就是说当检验结果显示某事件发生的几率（概率，即P值），若低于预设的标准值，那么可以断定在单次实验中不会出现此类结果
统计学上的P值，能够判断两组数据是否存在显著差异，却不能说明差异的幅度。所以说，即便A药与对照组相比P值大于0.05，而B药与对照组相比P值小于0.01，这并不意味着B药的疗效就一定优于A药。当P值大于0.05时，说明观察到的差异并不具有统计学意义，依照统计学的基本原理，此时不能断定原假设不成立，但也无法肯定原假设一定正确。在药物疗效的统计分析过程中，这种情况更不能用来判断两种药物是否具有相同的效果。将“两组没有明显差异”等同于“两组大体相同”的处理方式，没有统计学支撑，3.1 P值含义，3.2非劣效等效优效设计含义，在新药临床试验规划中，几乎都由传统的优效性试验设计主导，以安慰剂为对照的随机双盲试验长期被看作药物研发中的“金标准”，采用阳性对照试验，主要考察新药与已上市阳性有效药物相比，其效果如何
如果效果差不多或者效果相同，那么就不一定需要判断新药是否比标准药更好，因此创建了非劣效性或等效性试验，3.3盲法设计的意义，注：代表需要对此对象实施蒙蔽，代表无需实施蒙蔽，N表示通常无需设置该对象，3.4实施蒙蔽的步骤，实施蒙蔽：通过计算机程序为每位患者生成随机编号和分组，再依据生成的随机编号，将封装好的药物贴上对应的标签，盲码信封的备置：信封上印有临床研究应急通知，编号，当出现以下情形时由研究者决定是否开启信封，严重的不良反应；患者需要紧急救治。拆开时必须写明开启人，开启时间，开启理由等。应急信封里装着受试者代号，分组信息（实验组与对照组，编号资料文件：所有药品编码操作都要由专人记录在案，归入此临床研究档案。里面应记载
申办方需备妥药品，妥善包装，明确使用方法，提出储存条件，制定发放流程，生成随机编码，为每位受试者准备药盒，准备应急信函，获取药品检验机构对研究用药品与安慰剂的分析报告，妥善保管盲底信息，规定揭盲程序，确定各研究中心药盒编号，盲底信息应包括所有处理编码，结合随机数初始值、区组长度，制作两份，分别由编盲者与申办方密封保存，此外，临床研究需界定可终止或宣告双盲研究作废的情形通常情况下，如果在临床研究实施期间，所有盲底信息发生泄露，或者紧急信件的开拆比例达到百分之二十以上，这表明双盲研究已经失去效力，关于揭盲的流程：双盲的临床试验经常使用分阶段揭盲的方式，当病例记录表的两份数据都录入到计算机系统中，并且
经过盲态检验，资料会固定下来，随后开展初次揭盲，把各个病例编号分成两个类别，比如A组和B组，把分组信息告知生物统计专家，以便对整体资料实施分组统计评估。分析工作告一段落，总结性报告撰写完毕，再在临床研究总结会议上进行二次揭盲，明确A组与B组中哪一个作为实验组。另外，若是双盲试验分组比例并非均等，比如实验方与对照方人数为三比一，那么整个过程中仅实施一次开启盲态，对于紧急状况下的盲态开启，必须在研究计划里详细说明何种情形下，由何人具备权限拆封应急信封，以便知晓参与者实际接受的治疗方案。通常情况下，当受试者遭遇重大不良后果，或者死亡，又或者必须实施紧急救治时，该机构的临床人员可以向监察员汇报相关情况
主要研究者需要判定是否要拆开应急信件，拆开后，使用该编号的受试者将被当作脱落案例处理，不纳入疗效统计，但出现的不良反应要计入。需要明确的是,紧急信件的内容仅揭示一个病例的情况,3.5 的具体指代,ITT(全部治疗,ITT)原则:ITT 代表分析涵盖所有随机分配的参与者,也就是说,原定接受处理(治疗)的所有参与者都必须纳入分析,而不是依据实际完成治疗者。依照这种原则展开的研究 是最理想的研究，其要求是所有随机分配至试验组或对照组的参与者 都需要全程追踪，记录下诸如治疗效果，安全性评估等研究数据，而且
管他们是否听从安排,全分析集（Full Set，FAS）： FAS 是指最贴近 ITT 原则的理想受试者群体。它应当涵盖几乎全部接受随机分组的人。只有那些在初期阶段被剔除且没有参与分组,或者分组后没有任何随访记录的受试者,才可以从 FAS 范畴中移除。不符合纳入条件的对象包括：在筛选阶段被剔除且未参与随机分组的研究对象，在研究期间缺乏任何随访信息的研究对象，以及未达到核心入组标准的对象，这些对象被视为不合格病人，符合方案集（Per Set，PPS）要求，该方案集是全分析集的子集，其中包含所有依从性良好且未违反研究方案的研究对象 PP 分析人群至少包括以下几个标准： 符合试验
入选排除标准依据方案制定,访视计划需全部执行,CRF内容必须完整填写,受试者依从度在80至120之间,试验期间不得使用干扰疗效评估的药物或疗法,安全性人群包括所有接受随机分组,服用过一次研究药物且完成至少一次安全评估的受试者,第四部分涉及注册入门须知,4.1新药临床研究审批流程,申请人需提交申请材料,省级药品监督管理部门5日内组织,30日内完成现场核查及样品抽取,国家药品监督管理部门5日内受理,审评中心进行技术评审需120或100日,国家药品监督管理部门审批时限为40或20日,获得批准后方可开展临床研究,申请人须将临床研究方案及参与单位信息报送国家药品监督管理部门,随后进入临床研究实施阶段
药审中心会对补充材料进行评估,通常需要四个月时间,申请人需一次性提交补充资料,药检所负责检验样品,并复核相关标准,审查结束后,会通知申请人,对申报药物的研制过程和条件进行核查,同时进行资料的形式审查,新药生产的审批流程如下,申请人需提交临床研究资料及其他变更和补充材料,省级药监局会进行形式审查,组织考察生产情况及条件,并抽取样品,国家药监局在五日内完成受理,审评中心需在三个月到四个月时间内完成技术审评,国家药监局审批时限为一个月到两个月,批准生产后,需向中检所报送制备标准物质的原料和资料,药检所继续检验样品,若材料不足,会要求申请人在四个月内补充,药审中心会对补充材料进行再次审评
四十五日内未获许可或被要求重审，四月份已有国家药品标准临床研究获得批准，申请人递交申请，省级药品监督管理机构接收，进行书面核查，组织实地考察生产状况及条件，选取样本，三十日内国家药品监督管理总局接收，五日内审评中心开展技术评估，八十日内国家药品监督管理总局完成审批，四十日内准许开展临床研究，申请人需将临床研究计划及参与机构报送国家药品监督管理总局备案，执行临床研究，药品检验所检测样本，三十日内需在四个月内一次性补充材料，审评中心对补充材料进行审查，未获批准或要求重审，四月份已有国家药品标准药品生产获得许可，第五部分药品分类，一类新药，一，全新原料药及制剂，二，经化学合成或半合成途径制备的原料药及制剂，三，从天然物质中分离的有效成分及制剂，四
已有国外药用研究的相关记录，这类化合物尚未得到任何一个国家药品监管机构的上市许可，属于一类新药，1；某药品在国外已经获批上市，但并未被收录在任何药典之中，同时我国也未引进该药品，2；通过拆分或合成的方式，首次成功制备出某一已知药物的光学异构体及其制剂，3；在国外尚未上市的一些药物，通过口服、外用或其他给药途径，被转变为注射途径给药的方式。或者从局部治疗转变为全身性治疗,包括口服或吸入等给药方式,此类新药有,第一种是由化学物质新组合成的复方药品,第二种是化学药品与中药新组合的复方药品,其中化学药品起主要作用,第三种是将已上市的多组分药物制备成较少组分的原料药及制剂,第四种是从动物或其组织器官提取得到的新多组分生化药品,此外还有,第一种是国外药典收录的原料药及制剂,第二种是我国已经引进的药品
19、涉及原料药和/或制剂，包括已有进口原料药生产的制剂，若国内研发同类原料药及制剂也归入此类，3、通过拆分或合成工艺获得的，某已知药物在海外已获批上市的单一光学异构体及其制剂，4、通过变换已知盐类药物的酸根、碱基（或金属成分）制备的原料药和制剂。这种调整不应影响其药效特性，仅需调整其物理化学特征（例如溶解度、稳固性等），以便于储存和制剂生产等，国外已有上市的多组分配方药品及更改了剂型的药品，采用进口原料药生产的药品，更改了剂型的药品，更改了用药途径的药品（不包括属于新药的3、属于新药的1、已面市的药品增加了新的治疗用途、需要延长治疗时长和/或加大剂量者、未更改或缩短治疗时长和/或减少剂量者、国外已批准此治疗用途者，谢谢