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药物临床试验研究,属于许重远南方医院国家药物临床试验机构,临床试验（ trial)指的是在人体（病人或健康志愿者）身上开展,针对药品的系统性探究,旨在验证或阐明试验用药品的效果、不良反应以及/或者试验用药品被吸收、如何分布、怎样代谢和被排出体外,其根本目的在于明确试验用药品的疗效和安全性。新药试验的第一个阶段是初步探索，其中包含了对人体承受能力的检测、药物在体内的代谢过程分析以及吸收效率的评估。这一阶段的主要目标是找出安全且有效的药物使用剂量以及合适的用药方式。第二个阶段是对药物的治疗效果、适用的病症范围以及可能产生的副作用进行深入的研究。通过采用随机分配的对照实验，对药物的安全性及其治疗效果进行明确的判断。,临床试验的第四阶段，通常涉及更广泛的参与者群体，其范围可能覆盖全国尺度，甚至延伸至国际层面，目的是进一步验证治疗效果与安全性，并收集更全面的数据信息。
研究药物的目标是在更广阔的层面分析它的治疗效果、适用病症、潜在副作用以及与其他药品的相互影响。第四阶段，是在药品正式上市之后开展，这个阶段也称作上市后临床观察或上市后药品监测。它的主要任务是对已经广泛用于医疗实践的药品进行社会层面的评估。新药安全情况监测（药品不良事件）方面,首先,临床试验的开展需要药品监督管理机构（国家食品药品监督管理局）的批准文件。其次,必须全面熟悉和掌握国家关于新药审批的法律法规,遵循GCP指导方针,明确新药临床试验的具体规范,同时参考国际临床试验的标准
国际协调会议制定了临床试验管理规范，这是其中之一，涉及伦理道德方面的考量，需要学习临床药理学与生物统计学，目的是掌握临床试验科学设计的原则与方法，接下来要制定临床试验方案，同时制定临床试验标准操作规程，还需要建立确定临床试验质量的质控组织系统临床试验中必须遵守的伦理规范和指导方针包括：赫尔辛基宣言，中国的药品审批法规，中国的GCP指导原则，世界卫生组织的GCP指导原则，相关的指导方针，西药临床研究指导方针，西药临床前研究指导方针，这些都是在试验过程中需要遵循的，临床试验开始前需要考虑的伦理原则有赫尔辛基宣言的核心理念。
必须依照规定，确保受试者权益不受侵害。在拟定试验计划时，务必全面权衡此研究可能带给受试者的好处和风险。唯有当受试者期望获得的收益明显超过可能遭遇的损害，试验方可启动并维持进行。申办方和研究者需参照上述伦理准则，精心准备具备科学性的随机对照（含双盲或开放模式）试验设计。试验方案需在实施前提交伦理委员会进行审查并获批,每位参与者治疗启动前必须拿到其自主书写的知情同意文件,研究开展前必须完成质量控制措施的准备工作。,(三) S-5,8,初步的临床试验,初步的临床研究,9,新药起始的临床测试,新药在人体内的首次实验,10,初步临床试验包含的项目,1. 评估药物的承受能力试验 Stu
药代动力学研究，研究内容为药物耐受性试验，试验属于人体试验的初始阶段，在健康人体内开展，目的是明确人体对药物的耐受程度，试验从绝对安全的初始剂量开始，包含单次给药耐受性试验和连续给药耐受性试验。药物代谢动力学研究,在健康人体内开展,测量药物在血液、尿液及其他组织中的浓度,涵盖单次给药和连续给药的情况。如果是全新口服药物，要考察食物对药效吸收的作用,如果药物属于前体药物,或者主要依靠代谢来排泄,那么必须研究药物在体内的代谢过程,确定代谢物的具体构造,同时分析药物代谢的动态变化,在新药研发的后期或者临床试验过程中,也要针对目标患者的药代动力学特性进行深入探究,包括单次用药的代谢情况
新药特殊药代动力学研究需要关注多种因素，例如肝肾功能受损情况、老年群体差异等对药物代谢动力学的影响，同时也要研究特殊人群的药代动力学特征，并分析人体内血药浓度与临床药理效应之间的关联性等,14,1 在健康志愿者身上，针对经过临床前安全性和有效性评估的新药，从绝对安全的最小初始剂量出发，评估人体对该药物的耐受程度。针对人体可承受的剂量开展药物代谢动力学分析，以便为II期临床试验制定恰当的实验计划。,目标,十五,第一阶段临床试验流程,首先,收到药品监督管理机构(SDA)的批准文件,其次,完成合同签署,接着,查阅相关资料和文献,挑选并组建试验研究团队,然后,核算并设定耐受性试验的起始剂量与最高剂量,随后,拟定并商议确定第一阶段临床试验计划,最后,将试验计划提交伦理委员会审核,十六,
临床试验的初期准备工作包括招募符合条件的受试者,准备好相关的知情同意文件,设计并准备记录表格和试验流程图,统一规范血药浓度监测方法,确保I期病房具备必要的监护、急救和观察条件。获得伦理委员会批准后,需要制定详细的试验进度安排。招募过程中要严格筛选志愿者,按照既定规则对受试者进行分组。试验过程中要严格遵循试验方案和进度安排开展研究工作。试验结束后,需要对收集的数据进行整理分析,最终形成总结报告。试验方案文件需详细说明研究背景、科学依据、研究目的,明确试验设计思路、具体实施方法、组织架构安排,同时包含统计学分析要求、试验执行标准以及研究完成条件等内容。计划须由核心实验人员、执行单位及项目发起方签字确认，并标明具体时间。
八十九，第一阶段临床试验计划，包含以下内容，一次给药的耐受性研究计划，一次给药的药物代谢动力学交叉研究计划，连续给药的耐受性与药物代谢动力学研究计划，二十，第一阶段临床试验计划，首页包括项目名称，研究人员姓名，所属机构，申办方负责人姓名，所属机构。简介：试验药物的中文名称，国际非专利名称，化学构造图，化学成分，分子构成，分子大小，物理化学特性，药物作用机理。药物效果，作用原理，基础药理学及毒理学研究概况，若已在海外开展临床试验，需简述初步试验成效。研究目标：在健康受试志愿者身上，评估单次用药的耐受程度，分析单次用药的药物代谢动力学指标，考察连续用药
再次用药的代谢过程和承受能力情况。,21,第一阶段实验计划安排。,4实验材料：材料名称，标记，制作与含量，制作机构，制作时间，编号，保质期，药品检验机构检验合格证明，施用方式，保存方式，数量信息（总剂量，总制作量）。受试者挑选：志愿者通常从特定渠道招募，需要符合规定的条件，同时也会排除某些不符合要求的人选，具体排除条件会因药物类型而异，最终确定参与研究的个体数量，并记录他们的个人信息，包括名字、年纪、性别、体重、身长、原籍和民族背景，这些信息可以整理成表格形式呈现，在初期实验中，参与研究的对象多数是年轻的男性学生群体受试者需签署知情同意书，随后启动二十二号I期临床试验方案，该方案涉及七个步骤，其中第七步为伦理委员会报批，具体包括三个子方案，即第一项、第二项和第三项，这三个子方案必须分别提交给医学伦理委员会进行审查，获得批准后方可实施试验。试验的设计与方法分为多个部分，首先进行的是单次给药的耐受性试验，接下来还有其他研究内容。
单次给药药代动力学试验方案，连续给药药代动力学与耐受性试验方案，具体的设计内容和试验方法，请参考各个方案的具体说明。I期临床试验方案，观察指标包括体检检查，心电图，脑电图，神经科检查，眼科检查，血液学检查，血生化检查，以及尿液分析等，各项指标均需详细列出。数据整理分析流程：预先设定数据整理方式，明确常规数值界限和异常数值判定依据，分析处理手段及承担统计工作的组织等。试验归纳文档：确定试验时长，规定总结文档提交时间。文档最后一页：记录试验场所、资料保管人员、研究发起人与申请方签字。,24,第一轮临床试验计划(1),- 单次用药安全评估计划单次用药安全评估计划详情17, 1012, 参照第一轮临床试验计划,25,单次用药安全评估计划
八项实验安排与实施方法：(一)非对照实验或隐匿性实验 多半选用无参照的非对照实验。在考察耐受性的实验中，若主要效应缺乏客观评价标准或难以判断是否与药品有关联，则经常采用双盲对照实验，用以判断出现的效应是否与实验用药存在关联性。二十六项单次用药耐受性实验计划(接续二)。(二)剂量分配 通常设立五个单次用药剂量等级。三个剂量组的人数分别为八百一十名和五十六名，其中三个剂量组剂量值挨近临床用药量，最小剂量组与最大剂量组的人数均为五十六名。从最小剂量组开始，按顺序开展单次用药的耐受性测试，必须确保前一剂量组安全无恙，才能启动下一较高剂量的测试。每位受试者仅能接受一个剂量，不允许在同一名受试者身上同时进行单次用药耐受性测试和剂量递增测试。,单次用药的耐受性研究计划(接续3),(4)最高剂量的选定：研究开始前
需要找到最高剂量组，这个剂量要等于或稍稍超过常规用药剂量的上限，如果在这个最高剂量上没有出现任何不良情况，试验就可以终止，如果在尚未达到最高剂量时，已经显现出与药物有联系的不良反应，试验也应当停止。最大剂量预估，单次用药耐受性研究计划（接续4），（5）研究方式 1，事先需详尽了解试验药品潜在的不良效应并作出判断，计划内须涵盖应对突发状况的预案与办法，同时备妥试验步骤示意图及数据记录簿。受试者需在实验开始前接受身体检查，包括心电图、脑电图检测，神经科评估，眼科检查，血液学检测，血生化检测以及尿液检测。所有检测项目都必须遵循标准化流程。,30,单次给药耐受性试验方案(续5),受试者必须在实验前签署知情同意书。,试验方案需在实验启动前准备妥当。
13、已获得伦理委员会批准。受试者需在试验开始前一天进入I期试验病房休息，晚餐后要停止进食十二个小时，试验当天早上八点需要空腹服药，服药两个小时后提供标准早餐，服药后要按照规定时长监测身体感受和外在表现，服药二十四小时后进行全身检查，检查项目和试验前保持一致，检查频率和项目依据药物代谢速度和审查标准来决定试验结束后不同时间点的安排。受试者通常在试验结束后，等过了24个小时，并且做完所有检查，才能够离开I期病房。单次用药耐受性试验计划(接续6),单次用药耐受性试验计划,一期临床研究计划(2),包含单次用药药代动力学研究计划,单次用药药代动力学研究计划内容1至7,以及10和12部分,这些内容在一期临床研究计划中有详细说明,单次用药药代动力学研究计划(接续1)
14、,8, 试验方案与实施步骤, (1), 剂量确定, 确保所有参与承受性测试的个体, 能够适应高、中、低三个量级, 其中, 中等剂量需等同于或接近于临床单次用药量, 三个剂量需构成等比或等差序列, 这样便于检测, 不同剂量下血液药物浓度, 是否遵循线性变化规律。,选择符合标准的812名健康男性青年志愿者参与试验，筛选前需签署知情同意书，试验采用三向交叉拉丁方设计，所有受试者被随机分配至三个试验组，每个组内受试者，在每次试验中分别接受不同剂量的试验药物，经过三次试验，每位受试者均按照拉丁方设计的顺序接受过高、中、低三种剂量，两次试验之间的间隔时间均超过5个半衰期。,36,自身交叉拉丁方设计举例
高剂量、中剂量、低剂量药代动力学研究，37，单次给药药代动力学研究方案继续第三部分，生物样本分离与测试方法：首选的分离检测技术为高效液相色谱法，采用紫外光进行定量分析，其他常用的分离技术包括气相色谱法、薄层色谱法、气相色谱-质谱联用技术、液相色谱-质谱联用技术，常用的检测技术除了紫外分光光度法，还包括荧光检测法、可见光检测法等 应详细说明高效液相色谱法与生物检定法具体的测试方法，以及测试条件，并注明所使用的仪器名称、型号、生产厂家和出厂日期。药代动力学检测方法的规范化及质量控制,38,药代动力学检测方法规范化与质量控制,准确度(),日内变异系数需低于15%,在定量限附近以20%为佳。重现性(),日间变异系数需低于15%,在定量限附近以20%为佳。检测能力
度() 需要能够测量完成35次衰变后的血液药物水平，或者能够发现最高浓度值的十分之一到二十分之一的浓度； 确定最低灵敏度血药浓度时，应处于血药浓度与药效关系S形曲线的直线部分，同时满足精确度评估标准，39，药代动力学检测方法规范化与质量控制，回收率()在所测标准曲线浓度区间内，药物从生物样本中的提取率不应低于70。回收率（绝对回收率）通常要超过半数，特异性需验证检测的药物是原料药还是其代谢产物，数值需达到40，药代动力学检测方法必须实现标准化并进行质量控制，标准曲线方面，每个生物样品都要单独制作，每条曲线至少包含五个浓度点，这些浓度点要覆盖所有生物样品的浓度区间，不允许进行曲线外推，标准曲线
线不包括零点值，提供标准曲线的线性方程和相关系数，一般相关系数为0.95，相关系数达到0.41，药代动力学测定方法标准化与质控，样品稳定性，对保存在冷冻或室温条件下以及冻结融化过程中的样品，应进行稳定性考察，方法学质控，在测定生物样品中药物浓度时，应进行质量控制。每回测试样品时，需同步备好空白样、低剂量、中剂量、高剂量共四份质控管，同时也要配置标准曲线，42，单次给药药代动力学研究方案(续4),(5) 药代动力学参数测定与数据处理血药浓度测定，血管外给药包含三个阶段，分别是吸收期、平衡期、排泄期，静脉给药也包含三个阶段，分别是分布期、平衡期、排泄期，抽血的时间点通常为分布期或吸收期
采集照片需要34个数据，均衡照片需要23个数据，消除照片需要46个数据，总计913个数据。检测尿液中的浓度以及尿液中的排出百分比。通过在不同时间段的尿液样本检测结果来计算尿液中的累积排出百分比。药物时间曲线与数据整理 应明确药物时间曲线的数学公式，并计算药物代谢动力学参数。线性房室模型研究，需遵循SDA新药审批规范，提交各类给药方式下新药药代动力学数据，43,多次给药药代动力学研究方案(接续5),9. 指标观察 健康男性青年受试者需进行健康评估，评估项目与耐受性试验一致，试验结束后（停药24小时），各项评估标准原则上与试验前保持一致监测项目的数量，需要根据试验药品所属的新药类别来确定。如果不是第一类新药，那么需要监测的指标可以适当减少。在试验开始之前，申办者和研究者需要一起商量并确定具体的项目。
19、在药代动力学试验方案中写明。总结报告：药代动力学研究报告，需要包含研究设计，研究方法，测试方法及条件，所用仪器型号，方法学的标准化考核结果，每个受试者给药后各时间点血浓度，各时间段尿浓度，尿中累积排出百分率，各个剂量组每个时间点血浓度均数标准差，药时曲线图，并对比曲线拟合计算值与实测值的符合程度，提供各个药代动力学参数值。对获取的药物动力学指标进行解析，阐明其医学价值，为二期临床实验计划提供意见，45，I期临床实验计划（3），-持续用药药物动力学与耐受性测试计划 持续用药药物动力学与耐受性测试计划里，第17，1112条参考I期临床实验计划，4
挑选八百一十二名身体健全的受试志愿者参与实验,健康评估流程与单次用药耐受性测试相同,受试者在筛选前需签署知情书,实验方案经伦理机构核准后方可实施,需提前备妥实验步骤图和记录表格受试者需在用药前一天，用药后一天，用药后三天，以及停药后一天完成各项检测，涵盖身体状况、神经系统、眼部、心脏功能、大脑功能、血液成分、血液指标和排泄物分析等方面，全面评估其反应情况。持续用药测试计划(接续2),(3) 实验药品剂量：依照初期临床试验确定的一个医治剂量水平。同时参考一次性用药药效动力学指标中的
终止半衰期与周期临床试验中预设的用药间隔和用药天数，稳定阶段需持续检测三天血药低谷浓度，稳定阶段后依据药物半衰期和分布特征，在不同时间采集血药浓度数据，48小时持续给药方案（接续3），（4）所有受试人员须按方案规定，于试验前24小时进入I期病房，完成用药前各项检测。餐后需停食12小时，试验第一天上午8点空腹服药，每天服药一次或两次，两次间隔12小时，持续服药。(5) 耐受性试验的观察项目与单次服药耐受性试验相同。药代动力学中血药浓度和尿药浓度检测方法与单次服药药代动力学检测方法一致。,49,药代动力学与生物等效性,50,药代动
力学，是指运用动力学理论，探讨药物进入人体后，其吸收、散布、转变以及排出的速度变化情况，并分析这些变化随时间发生的过程的一门学科，其核心在于研究药物在人体内的动态变化规律。药物在体内的效果研究,药物浓度随时间的变化情况探究,CT,51,药物代谢动力学的研究范畴涵盖,吸收过程,分布过程,代谢途径,或,排泄途径,蛋白结合率测定,52,生物等效性与生物利用度评估,生物等效性是指,同一种药物的不同剂型,在相同条件下
实验环境中，采用相等的量，其摄取的快慢和多少没有显著不同。生物利用度，指的是一种药品或配方进入血液的速度和多少。它包含相对生物利用度和绝对生物利用度两种类型。对于口服的药物，它指的是药物通过消化道吸收，并经由肝脏进入全身循环血液中的药量，占口服总剂量的百分比。生物利用度是衡量药物内在品质的关键参数。生物等效性则是确保含有相同药物的不同制剂品质相同的核心标准。生物利用度对比，检验品的AUC，与参比标准品的AUC相同，绝对生物利用度，检验品的AUC，与静注品的AUC相同，54，II期临床试验
随机化双目遮蔽对照实验研究 -遮蔽 试验,(三) S-0,55,II期实验研究目标,判断试验药品是否安全且效果显著与对照相比治疗优势确定适应症寻找最优治疗方案：剂量、频次、给药方式等检测不良效应和风险性，给出预防对策,56,实验研究方案制定的“四性”要求,普遍性（）：指受试者的选择需符合统计学中样本的抽样应遵循总体特征这一要求。试验结果需要精准稳定，能够经受住反复检验，这是对准确性的标准。分组过程必须做到公平合理，确保两组患者的分布均衡，不能受到主观因素的影响
试验设计的合理性在于，它既要满足专业层面的规范，也要符合统计学上的标准，同时还要具备实际操作的可能性。临床试验方案制定时需关注多个方面，包括设立对照组、采用随机分配方式、实施单盲或双盲措施、运用安慰剂对照、明确患者纳入条件、设定排除指标、确定剂量及给药途径，这些构成研究基础，在S-6章节中有详细阐述，此外还需考虑疗效的评估方法
药品不良作用观察情况,受试者志愿书签署情况,受试者合作程度,试验样本量确定过程,病例报告表填写规范,资料整理过程,数据统计方法说明,试验终止程序说明,最终试验总结文件,第三部分 S-7,59,临床试验计划书
试验项目名称及其药品简述，试验意图与立项缘由，试验场所，执行者所属机构，个人姓名，具体住址及担任职位，承办机构信息，承办人姓名，所在地址及职位，试验规划：涵盖试验性质是对照还是开放，是平行对照还是交叉，是否运用双盲或单盲，以及随机安排的方法和具体操作步骤等。第六点阐述参与实验的人员挑选流程，明确哪些人可以加入哪些人被排除以及哪些人最终被舍弃的具体条件，描述病例的搜集方式以及如何进行分配，同时依据评审规范，结合统计学原理和专业标准来计算必须研究的病例数量。(三) S-8,60,临床试验计划(后续1),7 基于药效学、药代动力学研究结果以及剂量效应关系，确定试验药物与对照组药物的施用方式、剂量大小、施用频次和疗程时长，同时阐明试验药物与对照组药品的供应渠道，批号信息以及保质期限。8 在用药前、用药期间以及停药之后进行疗效评估时，涉及到的实验室检测项目
其他情况下的额外检查项目。9 关于治疗效果的判定依据，评估手段，后续追踪安排，停止用药的情形，以及试验结束的依据。10 不良反应的评估准则，监测与记录方式，重大不良反应的上报流程及应对办法。11 参与者的编号，分配的随机代码，随机数表，治疗和检查步骤说明，病例报告表内容，以及保存位置和条件。突发状况下密码破解权限归属的条例说明。,（三）S-9,61,临床实验计划(后续部分),12,确保病患依照医嘱用药的遵循手段,13,为了让受试者签署同意书,需向其提供关于实验用药及实验流程的资料,14,对参与实验人员的指引,例如向实验人员阐释实验流程,以及所用药物与服药方式。15评价结果的方法(如统计方法)及病人(受试者)退出试
各种检验手段必须详细阐述,16试验的起止时段、步骤及最终期限,17针对试验受试者的医疗照护提出要求,18关联本项试验方案的文献资料,并附上随机数字表和病例记录表格,19申办方与研究者的姓名需亲笔签名。(三) S-10,62,2对照实验的形式,并列对照实验,交替对照实验,63,对照实验的形式,(三) S-21,64,关于自身交替拉丁方布局的示范(涉及高、中、低三个剂量水平的药代动力学分析),(三) S-22,65,（1）并列对照实验适用的情形：,1）某种病有可能通过一个疗程根治。2）治疗过程需要耗费较长时间。第二种药物的作用，若在第一种药物施用之后使用，会产生变化。需要对比多种药物。病例来源容易获得。具备充足的研究人员与条件。
交叉对比实验适用情形：,每种药品的治疗作用都是暂时性的。,持续延长整个治疗时间不会缩小不同药品治疗效果的差距。,安排的交替实验不会因为先后两个或多个疗程导致用药过量。,选用的交替方案没有次序效应，或者即便存在次序效应，也能通过交替实验实现这种效应的均等化。对照实验分组需采用随机分配,此举旨在确保参与者均衡分布,同时消除选择偏差,掷硬币、随机数表及区组随机法均属常用随机化手段,盲法实验能有效防止观察者偏见,双盲实验则进一步屏蔽了研究者的主观影响
进行试验时,可采用单盲方式,也可采用双盲或双模拟方法,其中双盲和双模拟试验又称为-blind试验和-dummy试验,具体到S-31,70项目,需要做好盲法试验的相关准备工作,首先,要准备好用于双盲试验的药品,这些药品包括试验用药和对照用药,准备过程中,药品需进行标记,但标记方式有两种,一种是用A药、B药进行区分,另一种是不使用A药、B药标记,而是直接标注受试病例的序号制作随机分配表，将盲底分成两个信封，由试验执行医生和试验申请机构分别保管，待试验结束后，所有病例报告表需经过审核后再开启盲底（或完成总结后开启盲底）。如有必要，由试验执行医生开启盲底时，必须告知试验申请机构。药盒上需标注编号（即受试者序号）。试验参与人员需接受培训，确保熟悉随机双盲试验的操作流程及相关要点。
32、 由确保受试者安全的措施。(三) S-32,71,双盲法实验流程图,单盲测试,双重测试,使用A药,B药,使用A药,B药,试验药品 1A药替代品,对照药品 2B药替代品,服用A药组：,(A药品，B替代品 14),服用B药组：,(B药品，A替代品 23),3,4,(三) S-33,72,替代品在药物评估中的角色,1.替代品(): 不含任何有效药物成分,2.替代品影响( ) (1)替代品的药效剂量关联性 镇静、安眠、平喘等平均效果 35% (2)替代品引发的副反应 剂量关联性,73,安妥明引发恶心症状的对照分析,(三)
安慰剂在药物评估中的功能，首先能够分离非药物带来的影响，减少错误判断为有效的情形，其次可以用来检查试验过程中检测手段的精确度和稳定性，再者有助于辨别心理因素对治疗效果的干扰，另外还能排除病情自身发展的自然波动，使用安慰剂对照时，必须在资深临床药理专家或经验丰富的临床医生引领下开展。研究开始前需明确患者筛选规范与排除条件。危重、紧急状况者不安排无药干预组。必须保证重症患者不在试验范围内，同时设定试验中止的情形。实施无药对照的临床实验时，须对受试者实施医疗照护。参与研究的医师与护理人员须接受临床药理教育，熟悉必要的随机分组对照研究方法。
34、判定不良反应标准与提出关联性，具有肯定作用，具体表现为，该反应的发生时间，符合用药后正常的时间范畴，或者当不良反应显现时，体内体液或组织中已检测到相应药物浓度；该反应的类型，与所怀疑药物已知的反应特征相符；该反应在停止用药后得到缓解，而再次用药时又会出现。极有可能出现以下情况，首先，该现象的发生时间与用药后的正常间隔相符，其次，该状况与疑似药物已知的副作用类型一致，再者，在停止用药后，该状况有所好转，最后，患者的整体健康状况无法合理解释这一现象。该反应或许与以下因素相关，首先，它发生在用药后符合预期的时段内，其次，它的表现与所怀疑药物的已知副作用类型相符，再者，患者的病情状况或其它正在接受的治疗也可能导致这一反应的出现；而那些不符合上述条件的反应，则基本可以排除关联性。
第三部分，S-34,77，确定药品不良效应和药品关联性的依据，第三部分，S-36,78，评估药品不良效应的主观表现手段，第三部分，S-37,79，临床试验标准作业程序，试验前，试验前必须获得国家药品监督管理机构批准开展临床试验的文件。需临床试验机构提交试验药品经当地药品监督部门检测达标的有效证明文件，评估现有工作负荷及项目完成时限，决定是否受理该试验申请，与试验方签署合作协议，就试验计划、患者信息记录表、受试者同意书等文件展开磋商并完善，最终确认试验方案。六、需将试验计划呈送伦理审查小组核准，提交内容有试验计划文本，以及病例报告
提交知情承诺书和相关伦理审查文件，耐心等候审核结果，同时选定参与该临床试验的科研人员，涵盖核心负责人，并配备足够能力的医学及化验专业人员。(三) S-39,80,临床试验SOP(续1),试验前期准备工作：八、选择合作机构 参与此项II期实验的单位需要满足以下标准： 1) 拥有符合GCP资格的临床研究组织架构和指导医生，能够熟悉临床医学和临床药理学的相关知识及研究方法。 2) 配备标准化的实验室、临床检测室以及配套的仪器设备。参与研究的医生具备GCP的相关资质条件，该机构在国内拥有显著的声誉和较高的专业水准，展现出良好的合作态度，能够严格遵循临床试验计划执行，九、组织临床合作会议，商议临床试验计划，掌握
赫尔辛基宣言、GCP指导原则及相关药政法规。申办单位需指派监视员，各临床参与机构应记录厂商监视者的姓名、所属机构、联系方式，确保在严重不良事件发生时能于24小时内通知厂商。需准备临床试验的标准操作规程、流程图。(三) S-40,81,临床试验SOP(续2),试验开始前：首先，确认试验药品的标签信息，涵盖药品名称、规格大小、批号编号、成分含量、保质期限、生产厂商等细节是否完整无误，同时核对药品质量状态和数量是否达标；其次，需要掌握试验所用药物的性状特点、治疗效果以及安全性能。再次，试验药品应由工作严谨的专职人员负责保管和调配。最后，试验启动前务必取得受试者亲笔书写的知情同意文件。核查医疗救助物资和药品，务必要保证它们随时能用。,(三) S-41,82,临床实验SO
P(续3)，试验过程中，临床试验小组严格依照试验方案、标准操作规程以及流程图执行，并且定期进行核查。试验研究人员不允许擅自更改试验方案。如果确实需要调整研究方案，必须得到主办单位和主要研究者的批准，修改后的方案要提交伦理委员会审核。伦理委员会审核通过后的修改方案，应与原方案一并存档。试验过程不允许参与者进行任何改动，一旦发生变动需向负责研究的核心人员及组织机构进行汇报。药品的发放与使用必须接受严密监管，其具体操作情况需要相关人员做出清晰记载。所有与初始资料相关的实验环节都要进行详尽且精确的记录，所记内容应具备可逆追溯性，以便于判断实验时数据的有效性，并保障实验信息的完整与无误。,(三) S
39、-42,83,临床试验SOP(续4),试验期间：出现重大不良事件后，研究者需立刻通知组织方及主要研究者，并由主要研究者负责在事件发生后24小时内，向方案指定的地方药品监管部门提交报告。研究者应与监查员或合同研究组织人员，遵循GCP指导原则，保持紧密沟通。试验期间要准时组织临床试验合作会议,研究者跟主办方需要商定数据统计分析的地点以及负责人,这个分析工作要分别在试验进行到一半和接近结束时开展,研究者必须随时准备好接受主办方或药品监管机构的试验数据核查工作(三) S-43,84,临床试验SOP(续5),试验一旦终止,每一个参与试验的机构或团队都应当对本机构或团队所开展的试验工作形成总结报告,其中必须包含试验报告
通知，并将全部病例记录单、临床分离菌株一同提交至核心临床试验机构。核心机构的研究者将仔细审查病例记录单，重新鉴定临床分离菌株，测定试验分离菌株的最小抑菌浓度，统计人员负责完成电子数据整理，并制作图表展示。所有这些资料由主要研究者及主办方审查员进行最终核对确认。(三) S-44,85,临床试验SOP(续6),试验完成之后,主要研究者承担临床试验质量把控责任,并且撰写最终的试验总结文档。六、主办方有义务将主要研究者提交的临床试验相关文档,逐级递交至国家药品监督管理机构。新药的相关文档，涵盖各类文件、试验计划、病例记录、总结材料等，均存放于核心临床研究机构的专项档案库内，其保存期限需遵循国家药品监督管理机构的规范。需为药品审评会议准备针对试验报告结果的陈述与回应。同时，须由申办机构提交已获批的生产许可证明文件的副本，并加以归档管理。